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狂犬病疫苗研究进展及其防控对策
    狂犬病是由弹状病毒科狂犬病毒属狂犬病毒(Rabies Virus)引起的人兽共患烈性传染病,是国家二类传染病。我国每年狂犬病发病人数仅次于印度,居世界第二位。目前本病尚无有效的治疗办法,只能通接种疫苗来加以预防。
1885年,法国科学家巴斯德成功研制出狂犬病弱毒疫苗以来,世界各国科学家不断深入研究,研制成功许多种人用和兽用狂犬病疫苗,主要分为以下几种:
1.     脑组织疫苗
1.1兔脑组织疫苗 1885年,巴斯德首次用兔脑脊髓制备成狂犬病弱毒苗,并应用于一个被疯狗咬伤14处的9岁男孩治疗,并取得成功。
1.2 羊脑组织疫苗 1911年,Semple将羊脑组织悬液于37℃,经0.5%~1%酚固定,β-丙内酯灭活后,制备了Semple疫苗。1925年,Hempt通过补加乙醚处理,进一步保证了Semple疫苗的无毒性。
             新生鼠脑疫苗 1955年,Fuenjalidat和Palacios将狂犬病毒脑内接种3~5日龄新生鼠制备了新生鼠脑疫苗,过去40多年中,南美洲广泛应用此疫苗。
脑组织疫苗注射次数多,剂量大,抗体产生慢,抗体水平低,含有神经麻痹因子,易引发变态反应,WHO提出尽快停止使用该疫苗。
2.      禽胚疫苗 1955年Peck制备了鸭胚疫苗,1959年,Powell和Cubertson改进其生产工艺,制备的疫苗中含有10%经β-丙内酯灭活的鸭胚组织悬液。禽胚疫苗抗体效价低,但引起变态反应的可能心血来潮小。目前在亚洲、非洲、南美洲有一些国家使用。
3.     细胞培养疫苗
3.1 原代细胞培养疫苗
3.1.1原代地鼠肾细胞培养疫苗 加拿大最先在原代地鼠肾培养狂犬病毒SAD株进行疫苗生产,1968年,加拿大批准其作为人体接种疫苗。1966年原苏联学者研究成功人用组织培养狂犬病疫苗。1967年后,由原苏联、捷克等国家用Vnukova-32株狂犬病毒固定毒感染地鼠肾细胞生产疫苗。林放涛等于1965年研制原代地鼠肾细胞狂犬疫苗,至1981年采用aG株固定毒感染原代地鼠肾细胞生产人用狂犬病疫苗。
3.1.2 精制鸡胚细胞疫苗 1965年,日本将狂犬病毒Flury-HEP株适应至CEC上制成疫苗,1983年,德国将Flury-LEP在CEC上培养,将收获物灭活、离心和浓缩制成疫苗。此疫苗制造工艺简单,病毒滴度高,局部反应轻微。
3.1.3 鹌鹑胚细胞疫苗 日本将MNIIVP-74株适应于鹌鹑胚制成了狂犬病疫苗。该苗用于人体接种,效果较为理想。
3.1.4 犬肾细胞疫苗 1978年,Van Wezel等使用狂犬病毒PM株适应犬肾细胞,并用微载体技术大规模培养,1980年,荷兰政府批准生产此疫苗。
3.1.5 牛肾细胞疫苗 法国将狂犬病毒PV11株经胎牛肾原代细胞大规模培养,收获物经灭活、浓缩后制成疫苗,并用于预防接种。
3.2 人二倍体疫苗 1964年,美国Vistar研究所使用人二倍体细胞株WI-38培养狂犬病毒PM株,收获病毒液经澄清、灭活和冻干后制成疫苗,该苗安全性好,免疫原性较高。1978年开始商品化。
3.3 传代细胞系疫苗
3.3.1 纯化Vero细胞狂犬病疫苗 1987年,WHO颁布了使用传代细胞生产人用狂犬病疫苗的规定。至20世纪末,我国已建立4株Vero细胞适应株固定毒:①豚鼠脑aG株Vero细胞适应株(RFD);②小鼠脑CTN株Vero细胞适应株(CTN-V);③人二倍体细胞CTN-1株Vero细胞适应株(CTN-1-V);④兔脑北京株Vero细胞适应株。
目前,法国维尔博疫苗即是一种纯化Vero细胞狂犬病疫苗。我国于1995年开始人用纯化Vero细胞狂犬病疫苗的研究,使用的疫苗株有CTH-1株、aG株和PM株,在已有多家生物制品厂取得了生产文号。
3.3.2 糼仓鼠肾细胞疫苗 早在20世纪70年代,就有利用Flury-LEP  株狂犬病毒在BHK细胞上生产兽用灭活狂犬病疫苗的报道。目前,法国维克用BHK21细胞生产的犬、猫用狂犬病疫苗,并在法国获得了生产文号。
4.基因工程疫苗
狂犬病基因工程疫苗是当前正在研究的疫苗,它主要围绕糖蛋白和核蛋白展开,分为活载体疫苗、合成肽疫苗、抗独特型抗体疫苗和核酸疫苗。
4.1 活载体疫苗  1983年,美国Yelverton等将狂犬病毒糖蛋白G基因重组到大肠杆菌中,获得基因表达。1984年,美国Wistar研究所与法国Transgene公司合作获得狂犬病ERA株糖蛋白-牛痘病毒重组疫苗株(V-RG),V-RG是构建最成功、研究较深、应用较广的狂犬病重组疫苗,但WHO宣布全球消灭天花,不再接种痘苗疫苗,并有研究表明,痘苗重组病毒接种人类后,可长期抑制再次免疫接种,因此,狂犬病重组痘苗载体疫苗使用范围受到一定的限制。
4.2 合成肽疫苗 1982年,Dietzschold等用溴化氢裂解狂犬病ERA株G蛋白,使成大小不等的片段,其中Cr1、Cr2、Cr3三个片段可以诱导产生中和抗体,滴度分别为1:180、1:270和1:510。Cr1、Cr2、Cr2+2A和Cr3四个片段能够在体外激活T细胞增殖。目前,合成肽疫苗处于动物实验阶段,但其实际应用的不良反应比脑组织疫苗、细胞培养疫苗要低。
4.3 抗独特型抗体疫苗 1983年,Reagan等anti-Id诱导出狂犬病毒糖蛋白的中和抗体。先用5株鼠抗狂犬病毒糖蛋白的单克隆抗体制备了兔抗独特型抗体,其中3株与同源性单抗的结合可被狂犬病毒的可溶性糖蛋白抑制。
4.4 核酸疫苗 1990年,Wolff首先证明,给小鼠肌注质粒DNA编码基因,可在体内引起蛋白表达,并能诱生抗体和细胞免疫应答。Perrin等用质粒编码狂犬病毒糖蛋白的核酸疫苗给美洲小猎犬肌肉免疫,然后用欧洲蝙蝠狂犬病毒野毒株(EBL1和EBL2)进行攻击,虽然EBL1中和抗体水平不高,但全部免疫犬均获得了保护。狂犬病基因疫苗对小鼠、犬、猫等动物的接种试验也有报道,但是未见有商品疫苗出售。
随着对核酸疫苗的免疫机制和安全性等的进一步深入研究,可望在不久的将来,使核酸疫苗的应用给狂犬病的免疫接种带来飞跃性的变化。
5狂犬病的预防与控制
5.1加强对狂犬病知识的宣传和教育  狂犬病多发于农村,应重点在农村加强狂犬病预防常识的宣传普及工作,提高人们对狂犬病的自我防护意识。
5.2加强对犬、猫等动物的强制管理,严格注册登记制度,加强狂犬病疫苗的强制接种。免疫犬和其它免疫动物要按规定佩戴免疫标识,并发放统一的免疫证明,并由动物防疫监督部门建立免疫档案。
5.3对疫区及重点区域的犬应加大免疫监测工作的力度国。
5.4加强检疫工作 在运输或出售犬、猫前,必须经动物防疫监督部门检疫,对检疫合格的犬、猫等出具检疫合格证明,并在运输或出售时,佩戴免疫标识。另外,还应加强进出口动物的检疫工作。
5.5 应切实加强对人医和兽医医务人员特别是基层人医和兽医人员的业务培训。主要应培训如何正确处理狂犬病暴露后伤口,如何合理选择免疫程序及过敏反应的急救等。
5.6加强对现有动物用狂犬病疫苗的生产、检验、销售等一系列环节的监管力度,切实抓好狂犬病的防制工作。
                                                       
 
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